MK-1775 Powder (955365-80-7)

MK-1775 Powder (955365-80-7)

MK-1775 Περιγραφή:

MK 1775 καταργεί εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση 1 (CDC2) δραστηριότητα με φωσφορυλίωση του υπολείμματος Tyr15. Είναι καταργεί ένα σημείο ελέγχου βλάβης του DNA (G2-φάση), οδηγώντας σε απόπτωση σε συνδυασμό με αρκετούς παράγοντες προκαλούν βλάβη στο DNA εκλεκτικά σε ρ53-ελλειπή καρκινικές κυτταρικές σειρές. Είναι υπό κλινική δοκιμή για προχωρημένους συμπαγείς όγκους.

MK-1775 Εφαρμογή:

ΜΚ-1775 αγωγή οδήγησε στην αναστολή της WEE1 κινάσης και μειωμένη ανασταλτική φωσφορυλίωση των Cdc2 υπόστρωμά του. MK-1775, όταν δοσολογείται με γεμσιταβίνη, ακύρωσε την σημείο ελέγχου διακοπής για την προώθηση μιτωτική είσοδο και διευκόλυνε θάνατο καρκινικών κυττάρων σε σύγκριση με τον έλεγχο και όγκους κατεργάστηκε γεμσιταβίνη. MK-1775 μονοθεραπεία δεν προκάλεσε παλινδρομήσεις όγκου. Ωστόσο, ο συνδυασμός γεμσιταβίνης με ΜΚ-1775 που παράγεται ισχυρή αντικαρκινική δραστικότητα και αξιόλογα αυξημένη απόκριση υποχώρηση του όγκου (4.01 πτυχή) σε σύγκριση με τη θεραπεία γεμσιταβίνη σε ρ53-ελλειπή όγκους. καμπύλες όγκου εκ νέου ανάπτυξη χαράσσεται μετά την περίοδο θεραπείας φαρμάκου υποδηλώνουν ότι η επίδραση της θεραπείας συνδυασμού είναι μεγαλύτερης διάρκειας από εκείνη της γεμσιταβίνης. Κανένας από τους παράγοντες που παράγονται παλινδρομήσεις του όγκου σε ξενομοσχεύματα τύπου ρ53-άγριου.

ΜΚ-1775 αναστέλλει WEE1 κινάσης σε ένα ΑΤΡ-ανταγωνιστικό τρόπο. Σε σύγκριση με WEE1, MK-1775 εμφανίζει 2- έως 3-φορές μικρότερη ισχύ έναντι Ναι με IC50 του 14 nM, 10-φορές μικρότερη ισχύ έναντι επτά άλλες κινάσες με >80% αναστολή σε 1 μΜ, και >100-πλάσια εκλεκτικότητα έναντι ανθρώπινης Myt 1, μια άλλη κινάση που αναστέλλει εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση 1 (CDC2) με φωσφορυλίωση σε εναλλακτική τοποθεσία (Thr14).

Με την κατάργηση της σημείου ελέγχου βλάβης του DNA μέσω αναστολής της δραστηριότητας WEE1 σε κύτταρα WiDr που φέρουν μεταλλαγμένο ρ53, ΜΚ-1775 αγωγή αναστέλλει την βασική φωσφορυλίωση της CDC2 στο Tyr15 (CDC2Y15) με EC50 της 49 nM, και καταστέλλει gemcitabine-, καρβοπλατίνη- ή σισπλατίνη-επαγόμενη φωσφορυλίωση των CDC2 και διακοπής κύκλου κυττάρου σε ένα δοσο-εξαρτώμενο τρόπο, με EC50 της 82 nM και 81 nM, 180 nM και 163 nM, καθώς 159 nM και 160 nM, αντίστοιχα. επεξεργασία MK-1775 και μόνο σε 30-100 ηΜ δεν έχει σημαντική αντιπολλαπλασιαστική επίδραση στα κύτταρα WiDr και Η1299, λαμβάνοντας υπόψη ότι η MK-1775 σε 300 nM, επαρκή για να αναστείλει WEE1 από >80%, εμφανίζει μέτρια αλλά σημαντική αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις από 34.1% σε κύτταρα WiDr και 28.4% σε Η1299 κύτταρα.