MK-1775 Powder (955365-80-7)

MK-1775 Powder (955365-80-7)

MK-1775 Beschrijving:

MK 1775 afschaft cycline-afhankelijke kinase 1 (CDC2) activiteit door fosforylatie van residu Tyr15. Het heft een DNA-schade checkpoint (G2-fase), leidt tot apoptose in combinatie met verschillende DNA-beschadigende agentia selectief in p53-deficiënte tumorcellijnen. Het is onder klinische studie voor gevorderde solide tumoren.

MK-1775 Application:

MK-1775 behandeling leidde tot de remming van WEE1 kinase en verminderde remmende fosforylering van het substraat Cdc2. MK-1775, wanneer gedoseerd met gemcitabine, afgeschaft de controlepost arrestatie mitotische ingang en gefaciliteerd dood van de tumorcel te bevorderen in vergelijking met de controle en gemcitabine behandelde tumoren. MK-1775 als monotherapie niet tumor regressies induceren. Echter, de combinatie van gemcitabine met MK-1775 geproduceerd robuuste antitumoractiviteit en opmerkelijk verbeterde tumorregressie respons (4.01 vouwen) vergeleken met gemcitabine behandeling van p53-deficiënte tumoren. Tumor re-groeicurven uitgezet na de periode van behandeling met geneesmiddelen suggereren dat het effect van de combinatietherapie is langduriger dan die van gemcitabine. Geen van de middelen geproduceerd tumorregressie in p53-wildtype xenotransplantaten.

MK-1775 remt WEE1 kinase in een ATP-competitieve manier. Vergeleken met WEE1, MK-1775 displays 2- 3-voudig minder vermogen tegen Yes met IC50 14 nM, 10-voudig minder potentie tegen zeven andere kinases met >80% remming bij 1 uM, en >100-voudige selectiviteit ten opzichte menselijke Myt 1, een kinase dat cycline-afhankelijke kinase remt 1 (CDC2) door fosforylering op een andere locatie (Thr14).

Door intrekking van de DNA-schade checkpoint via blokkade van WEE1 activiteit in WiDr-cellen die gemuteerd p53, MK-1775 behandeling remt de basale fosforylering van CDC2 bij Tyr15 (CDC2Y15) met EC50 van 49 nM, en onderdrukt gemcitabine-, carboplatine- of door cisplatine geïnduceerde fosforylering van CDC2 en celcyclus arrestatie in een dosisafhankelijke manier, met EC50 van 82 nM en 81 nM, 180 nM en 163 nM, net zoals 159 nM en 160 nM, respectievelijk. MK-1775 behandeling alleen bij 30-100 nM heeft geen significante antiproliferatieve effect in WiDr en H1299-cellen, terwijl MK-1775 op 300 nM, toereikend te remmen door WEE1 >80%, vertoont matige maar significante antiproliferatieve effecten door 34.1% in WiDr en 28.4% in H1299 cellen.