MK-1775 Polvere (955365-80-7)

MK-1775 Polvere (955365-80-7)

MK-1775 Descrizione:

MK 1775 abolisce chinasi ciclina-dipendente 1 (CDC2) attività mediante fosforilazione del residuo Tyr15. Si abroga un checkpoint danno al DNA (G2-phase), portando ad apoptosi in combinazione con diversi agenti che danneggiano il DNA selettivamente in linee cellulari tumorali p53-carente. E 'sotto sperimentazione clinica per i tumori solidi avanzati.

MK-1775 Applicazione:

trattamento MK-1775 ha portato alla inibizione della wee1 chinasi e ridotta fosforilazione inibitoria del suo substrato Cdc2. MK-1775, quando trattati con gemcitabina, abrogato l'arresto checkpoint per promuovere l'ingresso mitotico e la morte delle cellule tumorali facilitato rispetto al controllo e tumori della gemcitabina trattati. MK-1775 in monoterapia non ha indotto regressioni tumorali. però, la combinazione di gemcitabina con MK-1775 ha prodotto robusto attività anti-tumorale e la risposta del tumore notevolmente migliorato la regressione (4.01 piegare) rispetto al trattamento gemcitabina nei tumori p53-deficienti. curve Tumore ricrescita tracciati dopo il periodo di trattamento farmacologico suggeriscono che l'effetto della terapia di combinazione è più duratura di quella di gemcitabina. Nessuno degli agenti ha prodotto regressioni tumorali di tipo xenotrapianti p53-wild.

MK-1775 inibisce wee1 chinasi in maniera ATP-competitivo. Rispetto al wee1, display MK-1775 2- per 3 volte meno potenza contro Sì con IC50 di 14 nM, 10-volte meno potenza rispetto alle altre sette chinasi con >80% l'inibizione a 1 micron, e >100-piegare selettività sopra Myt umana 1, un'altra chinasi che inibisce chinasi ciclina-dipendente 1 (CDC2) dalla fosforilazione in un sito alternativo (Thr14).

Con l'abrogazione del punto di controllo danno del DNA mediante il blocco di attività wee1 in cellule WiDr cuscinetto p53 mutato, trattamento MK-1775 inibisce la fosforilazione basale di CDC2 a Tyr15 (CDC2Y15) con EC50 di 49 nM, e sopprime gemcitabine-, carboplatino- o fosforilazione indotta da cisplatino di CDC2 e arresto del ciclo cellulare in modo dose-dipendente, con EC50 di 82 nM e 81 nM, 180 nM e 163 nM, così come 159 nM e 160 nM, rispettivamente. trattamento MK-1775 da solo al 30-100 nM non ha alcun significativo effetto antiproliferativo nelle cellule WiDr e H1299, che, MK-1775 a 300 nM, sufficiente ad inibire wee1 da >80%, visualizza effetti antiproliferativi moderati ma significativi di 34.1% in cellule WiDr e 28.4% in cellule H1299.